Между тем поиск эффективной адъювантной терапии продолжается. Так, в отделении биотерапии опухолей совместно с отделением онкоурологии ГУ РОНЦ РАМН разработан режим профилактического применения 3 рекомбинантных цитокинов (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, интерферона-a и интерлейкина-2), последовательно стимулирующих специфический и неспецифический иммунный ответ. К октябрю 2006 года в исследование включено 38 больных и оценена токсичность комбинации, признанная невысокой. Недавно опубликованы положительные результаты мультицентрового проспективного исследования эффективности аутологичной вакцины в послеоперационном периоде у пациентов со II и III стадиями. Тем не менее, в других исследованиях вакцинотерапия не показала высокую эффективность в режиме профилактики (HSP-вакцина, аллогенная дендритная вакцина).
В январе 2007 года началось крупное многообещающее исследование с таргетным препаратом Сорафениб (см. ниже), эффективность которого будет сравнена с плацебо. Еще одно большое исследование – ARISER – оценивает эффективность профилактического назначения моноклональных антител WX-G250 (Rencarex), направленных против карбоангидратного антигена IX, гиперэкспрессированного при раке почки.
Значит, вопрос о профилактической терапии все еще остается открытым, и, следовательно, количество пациентов с распространенной болезнью в ближайшее время не уменьшится. До 2006 г. единственным лечением, которое можно было предложить больному в качестве стандартного при метастатическом раке почки, была иммунотерапия на основе 2 рекомбинантных цитокинов интерферона-a2b (ИФН) и интерлейкина-2 (ИЛ-2). Этот метод направлен на модификацию естественного биологического ответа. Под действием цитокинов происходит активация иммунных клеток, в том числе лимфоцитов, создаются условия для распознавания опухолевых клеток последними (например, повышение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости). Иммунотерапия при раке почки начала применятся в начале 90-х годов прошлого века. Было замечено, что в 2-7% случаев наблюдается феномен спонтанной регрессии метастазов рака почки в легкие без какого-либо лечения или после паллиативной нефрэктомии. Установлено, что данный феномен обусловлен активацией противоопухолевого иммунитета, и дополнительная его стимуляция извне патогенетически оправдана.
Клинические работы по использованию ИФН продемонстрировали воспроизводимую эффективность в среднем у 15% больных распространенным раком почки. Статистический анализ данных 6 рандомизированных исследований с включением 463 больных подтвердил показатель частоты ответов на лечение ИНФ в 15% случаев. Медиана общей выживаемости составила 13 месяцев, а медиана времени до прогрессирования – 4,7 месяца. Преимущества терапии на основе ИФН перед химиотерапией у больных раком почки было продемонстрировано в исследованиях «ИФН+винбластин против только винбластина» и «ИФН+винбластин против только ИФН». В них показано, что химиотерапия винбластином неэффективна по сравнению с комбинацией с ИФН и, в свою очередь, комбинация с ИФН не имеет преимуществ перед монотерапией ИФН. Поэтому ИФН стал стандартом и препаратом выбора на долгое время для больных метастатическим раком почки. Забегая вперед, хочется отметить, что в России он до сих пор остается средством первой линии лекарственного лечения ПКР.
Несколько позже появился ИЛ-2. По данным мета-анализа, проведенного Bukowski и соавт., монотерапия ИЛ-2, включая различные пути введения и режимы, у пациентов с метастатическим ПКР характеризуется общей эффективностью метода 15% и частотой полных ремиссий 3-5%. В мета-анализ вошли 1945 пациентов. Полных ответов на лечение было 3,6%, частичных ремиссий – 11,4%. Отмечено, что, несмотря на невысокий процент ответов на лечение, достигнутые эффекты ИЛ-2 терапии (особенно полные) могут быть длительными, в течение многих месяцев. По данным анализа долгосрочной выживаемости 255 больных, получавших высокие дозы ИЛ-2 (Fisher и соавт., 2000), 5-летний рубеж пересекают 20% больных, а 10-летний – 10%. Медиана выживаемости в этом исследовании составила 16 месяцев. Следует признать, что в других исследованиях приводятся более скромные цифры 10-летней выживаемости - в среднем 5% (Lissoni, 2002; Yang, 1997 и др.).
После изучения применения цитокинов в монорежиме представила интерес оценка эффективности их комбинации. Основной работой, отрицающей роль комбинации ИФН и ИЛ-2 в терапии рака почки, явилось французское исследование CRECY. Мультицентровое рандомизированное исследование III фазы объединило 425 больных диссеминированным раком почки, распределенных на 3 группы: 1) ИЛ-2 внутривенно; 2) ИФН a2а подкожно; 3) комбинация ИФН a2а и ИЛ-2. Частота ответов в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах – 6,5%, 7,5% и 18,6% (р<0,01). Общая медиана выживаемости – 12, 13 и 17 месяцев (р=0,55). Несмотря на достоверные различия в частоте объективных ответов на лечение между цитокинами в монорежиме и комбинацией, статистических различий в выживаемости не получено. Поэтому вопрос о целесообразности комбинации цитокинов остался открытым. В этом протоколе были использованы высокие дозы ИЛ-2, оказавшиеся токсичными.
Еще одна нерешенная проблема – выбор дозы цитокинов. Если с ИНФ вроде бы все понятно и установлено, что дозозависимости для этого цитокина нет (стандартная доза – 5 или 6 млн. МЕ), то ситуация с ИЛ-2 до сих пор неясна. В США предпочтение отдают высоким дозам ИЛ-2 (600.000-720.000 МЕ/кг, 15-минутные внутривенные инфузии каждые 8 часов, максимально – до 14 доз в течение 5 дней), в Европе – средним (18-22 млн. МЕ/м2, длительные или 15-минутные инфузии в течение 5 дней), в России и Японии – малым (4-9 млн. МЕ /м2 и 1-2 млн. МЕ подкожно в течение 4-12 и 20 дней). В отделении биотерапии РОНЦ РАМН под рук. проф. Л.В. Демидова было проведено рандомизированное исследование CRT-001 с отечественными рекомбинантными цитокинами – ИЛ-2 (Ронколейкин) и ИФН (Реаферон), которые применяли в малых дозах (5 млн. МЕ – для ИФН и 1 млн. МЕ – для ИЛ-2). Более 4-х курсов терапии получили 60 человек (91%), общее число курсов – 291. Частота объективных ответов на лечение, медиана выживаемости представлены в таблице.
Таблица
Результаты исследования CRT-001
| ИЛ-2 | ИЛ-2+ИФН | 5-ФУ+ИЛ-2+ИФН |
| n | 16 | 24 | 26 |
| CR | 0 | 0 | 3,9% (1 чел.) |
| PR | 0 | 25% (6 чел.) | 15,4% (4 чел.) |
| OR | 0 | 25% | 19,3% |
| SD | 12,5% (2 чел.) | 41,7% (10 чел.) | 38,5% (10 чел.) |
Медиана выживаемости, месяцы | 5,9
(95%CI
4,7-7,1) | 14,0
(95%CI
13-15) | 13,0
(95%CI
12-14) |
CR – полный ответ (опухоль не определяется), PR – частичный ответ (уменьшение опухолевой массы более чем на 30%), OR – общий ответ (CR+PR), SD – стабилизация болезни (нет выраженного эффета, но и нет прогрессирования болезни); 5-ФУ – 5-фторурацил
Ронколейкин в монорежиме не оказался высокоэффективным средством и не влиял существенно на выживаемость больных. Комбинация цитокинов имела высокую частоту позитивных исходов (PR+SD), что привело к положительному значению показателей медианы выживаемости – 14 мес. Добавление 5-ФУ к схеме «ИЛ-2+ИФН» не влияет на повышение её эффективности и представляется нецелесообразным. Таким образом, мы заключили, что комбинация двух цитокинов, использующихся в малых дозах, может изучаться в лечении рака почки.
В 2002 году R. Motzer с соавт. обобщили результаты иммунотерапии большого числа пациентов и выявили закономерность – есть факторы, предопределяющие эффективность лечения. К ним относятся: общий статус по шкале ECOG>1, Hb<N, ЛДГ>1,5хN, Ca2+>10 мг/дл, отсутствие нефрэктомии.
Наличие 3 и более факторов у пациента указывает на неблагоприятный прогноз, и ответа на иммунотерапию ждать не приходится. Эти факторы нужно учитывать в ежедневной практике при оценке прогноза больного с ПКР.
В конце 2007 г. факторы несколько пересмотрены и включают:
1. общий статус по шкале ECOG>1,
2. Hb<N
3. ЛДГ>1,5хN,
4. Ca2+>10 мг/дл,
5. интервал между нефрэктомией и началом системного лечения меньше года
6. 2 и более метастаза в органы
Наличие 3 и более факторов у пациента указывает на непродолжительную выживаемость.
Изучение прогностических факторов при ПКР продолжается. Поиск таких факторов представляется чрезвычайно важным. Они позволяют формировать группы, эффективность лечения в которых может быть повышена. Например, доказано, что гистологический тип опухоли определяет характер течения заболевания и эффективность терапии. ПКР – это вовсе не одна опухоль, это несколько разных по прогнозу вариантов. В 85% случаев встречается светлоклеточный ПКР, обладающий наиболее благоприятным течением по сравнению с другими. В свою очередь светлоклеточный рак с мутацией в гене VHL (von Hippel-Lindau) устойчив к иммунотерапии и обладает агрессивным течением. К другим «неблагополучным» гистологическим вариантам относятся:
- папиллярный ПКР (характеризуется гиперэкспрессией BHD или мутацией c-met);
- саркоматоидный вариант ПКР;
- не классифицируемый рак почки;
- дуктальная карцинома;
- медуллярная карцинома.
Агрессивные формы ПКР обладают наиболее злокачественным течением, сопровождающимся стремительным ростом первичной опухоли, быстрым отсевом метастазов, низкой частотой объективных ответов на иммунотерапию и, соответственно, крайне неудовлетворительными показателями 5-летней выживаемости.
В последние месяцы представление о лечении рака почки кардинально изменилось. Как уже отмечалось, это связано с более глубоким изучением биологических особенностей опухоли, гистогенетических характеристик, взаимодействия с иммунной системой, прогностических факторов.
Лидирующие позиции занимает таргетная терапия.
Таргетная терапия (от англ. «target» – мишень) – метод лечения заболеваний, в основе которого лежит воздействие на источник нарушения в опухолевой клетке, ответственный за опухолевую трансформацию и прогрессию.
Классифицировать таргетные препараты, использующиеся при ПКР, можно следующим образом.
Ингибиторы тирозинкиназной активности
Общий механизм действия: Блокируют рецепторы тирозинкиназы
Сорафениб (дополнительно ингибирует сигнальную трансдукцию путем выключения Raf-киназы)
Сунитиниб
AG-013736
Ингибиторы mTOR
Общий механизм действия: ингибирует сигнальную трансдукцию (проведение сигнала в ядро) путем блокирования mTOR и остановки деления клетки в G1 фазу
Темсиролимус (дополнительно влияет на PDGF и VEGF)
Моноклональные антитела
Общий механизм действия: блокируют рецептор, связываются с лигандом
Бевацизумаб (против VEGF)
Панитумумаб (против рецептора эпидермального фактора роста)
Ренкарекс (против CA IX)
Ингибиторы интрацелюлярной тирозинкиназы
Общий механизм действия: Ингибируют транс-фосфорилирование тирозинкиназы
Эрлотиниб
Ингибиторы Akt
Общий механизм действия: ингибирует сигнальную трансдукцию путем блокирования одного из звеньев - Akt
Перифозин (дополнительно снижает активность других звеньев сигнальной трансдукции - MAPK)
Список таргетных препаратов пополняется. Появляются новые препараты, влияющие, либо на сигнальную трансдукцию, либо блокирующие рецепторы с тирозинкиназной активностью. 3 препарата одобрено FDA для лечения больных с диссеминированным раком почки. В декабре 2005 года был зарегистрирован сорафениб (Нексавар) на основании превышения показателей безрецидивной выживаемости в лечебной группе в 2 раза по сравнению с группой контроля, получающей плацебо. 2-й таргетный препарат – сунитиниб – зарегистрирован под названием «Сутент» в январе 2006 года на основании высокой частоты объективных ответов на лечение – 40%. 3-й – темсиролимус – зарегистрирован в 2007 г. в США под названием «Торицел» для лечения больных с плохим прогнозом. В США после регистрации этих 3 препаратов и по результатам исследования с бевацизумабом (Авастин) в комбигации с интерфероном были пересмотрены стандартные рекомендации.
Заключая, хочется отметить, что развитие новых технологий в молекулярной медицине незамедлительно приводит к появлению новых методов лечения и совершенствованию уже существующих.
Появляется надежда, что в скором времени рак почки уже не будет считаться бесперспективной, устойчивой к лечению опухолью.
Фото: KCRB
