|
|
| ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИСУТЕНТ Определения
Метастазы рака почки - это вторичные опухолевые очаги в органах и мягких тканях, по своему строению соответствующие первичной опухоли в почке. Вторичные очаги свидетельствуют о распространении болезни. Распространение опухолевых клеток может быть через кровеносные сосуды и кровь, через лимфатические сосуды, а также внутри полостей тела (например, в брюшной или грудной полости). Процесс распространения называется метастазированием.
Лечение метастатического рака почки – процесс, целью которого является лекарственное, хирургическое, радиологическое воздействие на опухолевые очаги и нормализация жизнедеятельности. Для лечения системной болезни необходимо воздействовать сразу на все компоненты опухоли. Такое лечение для метастатического рака почки существует. Оно включает, главным образом, лекарственную терапию. Два вида лекарственного лечения нашли применение: таргетная терапия и иммунотерапия.  Таргетная терапия получила свое название от английского слова – «target» - мишень. Основной принцип этого метода заключается в целевом направлении лечебной молекулы против существующей мишени на клетке рака почки.
Иммунотерапия стимулирует противоопухолевый иммунитет – систему защитных иммунных клеток, которые распознают опухоль и убивают ее. Если таргетная терапия представляет новый способ лекарственного лечения, то иммунотерапия используется давно.
К редко применяемым при раке почки методам относятся лучевая и химиотерапия. В клинических исследованиях изучаются новые перспективные подходы, поэтому участие в них представляется целесообразным. Хирургическое лечение и аблация могут использоваться при раке почки с единичными метастазами.
Критерии эффективности терапии – комплекс международных правил, на основании которых делается вывод об эффективности лечения. В настоящее время используются критерии эффективности RECIST 1.1, согласно которым результат лечения можно определить понятиями «ответ на лечение» (улучшение), «стабилизация болезни» (болезнь без изменений), «прогрессирование» (ухудшение). 
Основная цель лечения – замедлить рост новообразования и, по возможности, вызвать его уменьшение. У некоторых пациентов эффект заключается в достоверном уменьшении размера опухоли. Уменьшение опухолевых очагов на 30% и более называется клиническим ответом на терапию. У многих пациентов происходит торможение роста опухоли без видимого увеличение или уменьшения. Такое состояние расценивается как стабилизации болезни. Стабилизация болезни так же, как и клинический ответ относится к положительному исходу лечения. Стабилизация на фоне лечения сунитинибом или интерлейкином-2 может продолжаться более двух лет.
Клинический ответ и стабилизацию объединяют понятием «контроль над болезнью». Согласно окончательным результатам крупного исследования, опубликованного в Журнале «Клиническая Онкология» (Journal of Clinical Oncology, Август 2009), контроль над болезнью удалось достичь у 87% (47% - клинический ответ, 40% - стабилизация болезни) больных, получавших лечение Сутентом. Этот пример свидетельствует, что в настоящее время метастатический рак почки не является приговором и опухоль чувствительна к лечению.
Лечение продолжается тем же препаратом, если у пациента выявлен клинический ответ или стабилизация болезни.
В некоторых случаях не удается достичь контроля над болезнью. Увеличение метастазов более чем на 20% от исходных размеров или появление новых очагов называется прогрессированием. В этих случаях необходимо рассматривать переход на другое лечение или участие в клинических исследованиях.
Решение об эффективности терапии принимает лечащий врач на основании результатов обследования после нескольких циклов/месяцев лечения. Обследование включает те же методы, которые были описаны на странице "Диагностика рака почки >>"
Линии терапии – последовательности назначения препаратов. В лекарственной терапии метастатического рака почки существуют первая, вторая и последующие линии терапии. Первая линия терапии предусматривает назначение препарата(ов) пациенту с метастатическим раком почки впервые. Другими словами, больной ранее не получал никакого лечения. Вторая линия терапии предусматривает назначение препарата(ов), если пациент уже получал ранее лекарственное лечение в первой линии и по результатам обследования было выявлено прогрессирование заболевания. Последующие линии терапии (третья и далее) назначаются при прогрессировании заболевания на каждой предыдущей линии.
Включение препарата в ту или иную линию происходит на основании результатов клинических исследований. Есть препараты, которые имеют больший эффект в первой линии, а есть – в последующих. Каждый препарат внутри своей линии также имеет разные показания. Таким образом, в настоящее время имеются значительные ресурсы терапии метастатического рака почки. Линии терапии и препараты представлены в таблице. 
Персонализированная терапия – современный подход к лекарственному лечению, основанный на подборе индивидуальной терапии для каждого пациента согласно факторам, предсказывающим ее эффективность.
При раке почки определены такие факторы. Наиболее широко используется модель стратификации риска по критериям Онкологического Центра Мемориал Слоун-Кеттеринг (MSKCC). Факторы включают: высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (в 1,5 раза > верхней границы нормы), высокий уровень кальция в крови (> 10 мг/дл или 2,5 ммоль/л), снижение гемоглобина, время от момента установления диагноза до начала системной терапии менее года, плохое общее состояние. Пациенты, у которых отсутствуют вышеперечисленные факторы риска, относятся к группе благоприятного течения заболевания, пациенты с 1-2 факторами – к группе промежуточного течения, а с 3 и более факторами риска - к группе возможного неблагоприятного течения. В каждой из этих групп надлежит назначать препарат, который изучен и рекомендован для лечения пациентов с соответствующим прогнозом болезни, что положительно влияет на результат. Гистологический тип почечно-клеточного рака относится к факторам, предсказывающим эффективность определенного вида терапии. Рак почки можно разделить на 2 группы: светлоклеточный и несветлоклеточный. Несветлоклеточный вариант объединяет папиллярный, хромофобный рак и рак из собирательных протоков. Известно, что, например, иммунотерапия не является эффективной при несветлоклеточном раке почки, а назначение таргетной терапии или химиотерапии (гемцитабин, капецитабин, доксорубицин) оказывается удачным.
Различные молекулярные маркеры изучаются в качестве факторов для выбора эффективного препарата. Поиск таких маркеров является оправданным. Как показывает опыт лечения других опухолей, эффективность терапии одним и тем же препаратом может быть разной у пациентов с наличием или отсутствием маркера. Больше всего данных было получено по рецептору HER2/neu и раку молочной железы. Маркер настолько влияет на прогноз, что может быть включен в систему стадирования этой опухоли. Для рака почки наиболее интересными представляются молекулы СА IX, HIF, VEGF, молекула B7.
Мишени терапии – это различные факторы, влияние на которые приводит к гибели опухолевых клеток.
Одним из новых направлений лекарственного лечения в онкологии является терапия против мишени – таргетная терапия. Основываясь на изучении путей развития опухолевой клетки на молекулярном уровне, создаются препараты, целенаправленно останавливающие тот или иной патогенетический механизм, способствующий развитию раковой клетки и затем опухоли. Чем больше становится известно о механизмах, тем больше появляется таргетных молекул. Сейчас проводится много исследований эффективности таргетных препаратов. Результатом многоцентровых исследований в Европе, США, России явилось внедрение в ежедневную практику онколога новых многообещающих лекарственных средств.
Для роста рака почки необходимо питание, которое осуществляется через образование кровеносных сосудов в опухоли. Это явление называется ангиогенез. Опухолевая клетка вырабатывает специальные ростовые сосудистые факторы, стимулирующие ангиогенез. С появлением сосуда к опухоли через кровь доставляются питательные вещества, начинается метастазирование. Ингибиторы ангиогенеза связываются с сосудистыми факторами-мишенями, блокируют их, тем самым, останавливая рост сосудов. Опухоль не получает питания, не может метастазировать, погибает или не развивается.
Мишенями иммунотерапии являются клетки иммунной системы, которые отвечают за противоопухолевый иммунитет. Стимулированные иммунные клетки находят раковые клетки по отсутствию одних молекул на ее поверхности или же по повышенному уровню образования других. В этот момент между иммунными клетками происходит взаимодействие. Все функции в системе иммунитета разделены. Часть клеток распознают антигены на опухолевых клетках и передают сигнал Т-лимфоцитам. Лимфоциты разрушают опухолевые клетки.
Мишени терапии рака почки для различных препаратов представлены на рисунке >>. Красным цветом выделены таргетные препараты, блокирующие мишени, ответственные за деление опухолевой клетки и рост сосудов. Синим цветом выделены препараты, стимулирующие иммунную систему.
| |
| Препараты первой линии
СУТЕНТ ™
Сутент (сунитиниба малат) – это таргетный препарат. Он избирательно подавляет активность целого ряда рецепторов: факторов роста тромбоцитов (PDGFRα, PDGFR-β), фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), а также фактора стволовых клеток (c-KIT), FMS-подобную тирозинкиназу (Flt3), колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и нейротрофического фактора (RET).
В предклинических исследованиях Сутент показал противоопухолевую активность, которая выражалась в ингибировании ангиогенеза и деления опухолевых клеток. Для дальнейшей оценки эффективности препарата было проведено крупное многонациональное клиническое исследование III фазы. 750 пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки были распределены в группы сунитиниба или интерферона-альфа. Пациенты, отобранные для данного исследования, не получали ранее системную терапию, имели хороший соматический статус и измеряемые проявления болезни.
Частота ответов на терапию и продолжительность жизни пациентов была достоверно выше в группе, получавшей сунитиниб.
На основании результатов исследований экспертные советы рекомендуют Сутент в качестве первой и второй линии терапии светлоклеточного рака почки у пациентов с прогрессированием болезни после удаления первичной опухоли или после иммунотерапии. Сутент может использоваться при несветлоклеточном раке почки, при метастазах в головной мозг.
К 2009 году во всем мире более 5.000 пациентов получили препарат в клинических исследованиях.
Действующее вещество: сунитиниба малат
| Форма выпуска и способ применения:
Выпускается в капсулах, в трех дозировках – 50 мг, 25 мг и 12,5 мг.
Рекомендуемая суточная доза Сутента составляет 50 мг, один раз в день. Принимается ежедневно, на протяжении 28 дней. Затем делается перерыв – 14 дней. Таким образом, 1 лечебный цикл составляет 6 недель: 4 недели лечения и 2 недели отдыха. Лечение проводится до прогрессирования.
При появлении серьезных побочных эффектов доза снижается. Минимальная эффективная доза составляет 25 мг.
Прием пищи никак не влияет на активность препарата.
| Особые указания:
Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.
Не рекомендуется без назначения врача принимать другие препараты, в том числе для устранения побочных эффектов, витамины или биологически активные добавки. Они могут вступать во взаимодействие с Сутентом, снижать его активность, вызывать ухудшение самочувствия. Необходимо сообщать врачу обо всех сопутствующих лекарственных средствах и особенно о дексаметазоне, препаратах для лечения аритмии, туберкулеза, бактериальной и грибковой инфекции, депрессии, эпилепсии, ВИЧ.
Чтобы предугадать побочные эффекты, до начала лечения нужно сообщить врачу о заболеваниях сердца и сосудов, печени, почек, повышении артериального давления, кровотечениях, если они когда-то были.
Во время лечения часто наблюдается изменение окраски кожи (цвет загара) и происходит обесцвечивание волос. Это не является значимым побочным эффектом и не требует уменьшения дозы.
Сутент нельзя использовать с другими препаратами для лечения рака почки, в том числе с иммунотерапией.
| Наиболее частые побочные эффекты:
(в том числе и низкой степени токсичности):
усталость (58%) диарея (58%) тошнота (49%) сыпь/сухая кожа/шелушение (45%) изменение вкуса (44%) воспаление слизистых оболочек (43%) слабость (21%) лихорадка (17%)
| Наиболее выраженные побочные эффекты:
(высокой степени токсичности):
повышение артериального давления (10%) усталость (9%) слабость (7%) диарея (6%) тошнота (4%) ладонно-подошвенный синдром (5%) одышка (4%) снижение аппетита (2%) | Общий и биохимический анализы крови:
В начале каждого цикла терапии и на протяжении лечения следует проводить полный анализ гематологических показателей. Это связано с возможными изменениями в крови при лечении препаратом.
| ЭКГ:
Учитывая возможное развитие сердечной недостаточности, необходимо в начале каждого цикла выполнять ЭКГ и по результатам – ЭХО-КГ.
|
АВАСТИН ™
в комбинации с ИНТЕРФЕРОНОМ
Авастин (бевацизумаб) – это моноклональное антитело; белковый вектор, который целенаправленно связывается с циркулирующим в крови ангиогенным фактором VEGF-A и нейтрализует его.
Интерферон-альфа – это человеческий белок, относящийся к цитокинам и стимулирующий противоопухолевый иммунитет.
В многоцентровом исследовании III фазы (AVOREN) сравнивалась эффективность комбинации бевацизумаб+интерферон с интерфероном в монорежиме. 649 пациентов, не получавших ранее лечение по поводу метастатического рака почки, были распределены в соответствующие группы. Добавление бевацизумаба к интерферону способствовало достоверному увеличению продолжительности жизни и частоты ответов.
Похожее исследование было проведено Группой B по изучению рака и лейкемии (CALGB) в США. Пациенты, не получавшие ранее терапию, распределялись в лечебные группы: интерферон или бевацизумаб + интерферон. Использование комбинации бевацизумаб + интерферон сопровождалось повышением частоты ответа по сравнению с монотерапией интерфероном. Токсичность была выше при использовании двух препаратов. Ожидаются результаты окончательного анализа по этому исследованию.
Международные экспертные группы по раку почки рекомендует Авастин в комбинации с интерфероном в качестве первой линии терапии метастатического светлоклеточного рака почки у пациентов с прогрессированием болезни после удаления первичной опухоли или неоперабельным раком почки IV стадии. Комбинация веществ: бевацизумаб и интерферон-альфа | Форма выпуска и способ применения:
Авастин выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий, Интерферон – в виде сухого порошка или раствора в шприцах.
Авастин назначается в дозе 10 мг/кг веса 1 раз в неделю, каждые 2 недели, внутривенно, капельно; интерферон-альфа в дозе 9 млн. МЕ, подкожно, 3 раза в неделю. Лечение проводится до прогрессирования.
При появлении серьезных побочных эффектов, связанных с Авастином, делается перерыв в введениях препарата.
| Особые указания:
Вводить Авастин внутривенно струйно противопоказано. Нельзя встряхивать и замораживать флакон.
Чтобы предугадать побочные эффекты, до начала лечения нужно сообщить врачу о заболеваниях сердца и сосудов, печени, почек, язвенной болезни желудка, повышении артериального давления, кровотечениях, если они когда-то были.
При назначении Авастина пациентам старше 65 лет повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда). При нарушениях движений, появлении боли в сердце, головной боли, головокружении, одышке, затруднении речи, лихорадке требуется срочно обратиться к врачу.
Во время изучения препарата наблюдалось медленное заживления ран. Не рекомендуется начинать лечение до полного заживления послеоперационной раны. Если произошло ранение во время терапии, рекомендуется временно прервать курс.
Авастин назначается в комбинации с интерфероном. Введение Авастина в монорежиме не имеет такой эффективности. Комбинация Авастин + интерферон не может использоваться при метастазах в головной мозг. При несветлоклеточном раке почки эффективность не известна.
Комбинации Авастина с другими препаратами для лечения рака почки изучаются, но в практике не используются.
| Наиболее частые побочные эффекты:
(в том числе и низкой степени токсичности):
лихорадка (45%) снижение аппетита (36%) усталость (33%) слабость (32%) повышение артериального давления (28%) носовое кровотечение (27%) головная боль (24%) диарея (21%) снижение веса (20%) мышечная боль (19%)
| Наиболее выраженные побочные эффекты:
(высокой степени токсичности):
усталость (12%) слабость (10%) белок в моче (7%) повышение артериального давления (3%) лихорадка (2%) кожные реакции (2%) диарея (2%)
| Общий и биохимический анализы крови:
В начале каждого цикла терапии и на протяжении лечения следует проводить полный анализ гематологических показателей. Это связано с возможными изменениями в крови при лечении препаратом.
| Коагулограмма:
Учитывая возможное развитие тромбоэмболии, необходимо контролировать показатели гемостаза (свертываемость крови). |
ИНТЕРЛЕЙКИН-2
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) – это белок, относящийся так же, как интерферон к цитокинам. ИЛ-2 стимулирует противоопухолевый иммунитет. В крупных исследованиях хорошо изучены различные комбинации и дозировки ИЛ-2 у пациентов с метастатическим раком почки. Авторы отмечают, что ИЛ-2 способен вызывать самые долгие, многолетние ремиссии у некоторых пациентов. Препарат может использоваться в лечении больных метастатическим светлоклеточным раком почки с хорошим и промежуточным прогнозом, небольшой опухолевой массой или изолированным поражением легких. Для группы неблагоприятного прогноза или несветлоклеточного рака почки ИЛ-2, как правило, не является эффективным. Существует несколько форм ИЛ-2. В России нашел применение дрожжевой рекомбинантный ИЛ-2 человека (Ронколейкин™). Этот цитокин получен с использованием методов генной инженерии из клеток продуцента – рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Рекомбинантный ИЛ-2 – полный структурный аналог человеческого белка. За десятилетний период существования препарат прошел предклинические и клинические испытания, апробирован при лечении различных новообразований, в т.ч. при метастатическом раке почки. По данным отделения биотерапии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Ронколейкин оказался более эффективным в комбинации с интерфероном. Высокие дозы зарубежного аналога ИЛ-2 (Пролейкин ™) также одобрены к применению в России. Действующее вещество: интерлейкин-2 человека | Форма выпуска и способ применения:
Имеет различные формы выпуска, как для внутривенного, так и для подкожного введения.
Стандартный высокодозный режим введения Пролейкина:
600.000-720.000 МЕ/кг, в виде 15 минутных внутривенных инфузий, каждые 8 часов, максимально до 14 доз, в течение 5 дней
Стандартный низкодозный режим введения Ронколейкина в комбинации с интерфероном:
ИЛ-2, 1 млн. МЕ, внутривенно, капельно, 3 раза в неделю, через день, Интерферон-альфа 5 млн. МЕ, подкожно, 3 раза в неделю, через день (в дни, когда ИЛ-2 не вводится). Лечение проводится циклами: 3 недели лечения и 3 - перерыва.
| Особые указания:
Введение высоких доз ИЛ-2 проводится в условиях реанимации.
Не рекомендуется без назначения врача принимать другие препараты, в том числе для устранения побочных эффектов, витамины или биологически активные добавки. Они могут вступать во взаимодействие с ИЛ-2, снижать его активность, вызывать ухудшение самочувствия. Необходимо сообщать врачу обо всех сопутствующих лекарственных средствах. Дексаметазон нейтрализует лечебный механизм ИЛ-2.
Чтобы предугадать побочные эффекты, до начала лечения нужно сообщить врачу об аллергических реакциях, хронических заболеваниях.
Во время лечения всегда необходимо иметь быстрорастворимый парацетамол в связи с возможным развитием гриппоподобного синдрома с сильным ознобом.
ИЛ-2 противопоказан пациентам с метастазами в головной мозг из-за риска развития отека.
| | |
Общий и биохимический анализы крови:
В начале каждого цикла терапии и на протяжении лечения следует проводить полный анализ гематологических показателей. Это связано с возможными изменениями в крови при лечении препаратом. Падение числа лимфоцитов после первых введений ИЛ-2 и затем восстановление до нормального уровня многие исследователи называют благоприятным прогностическим фактором. |
|
ТОРИЦЕЛ ™
Если ИЛ-2 рекомендован только пациентам с хорошим и промежуточным прогнозом, то новый таргетный препарат Торицел (темзиролимус) показан пациентам с неблагоприятным течением болезни.
Торицел - это ингибитор белка мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). mTOR регулирует питание, рост клетки, ангиогенез посредством активации или подавления разнообразных белков.
Эффективность и безопасность темзиролимуса изучалась в открытом многоцентровом исследовании III фазы ARCC с включением больных, не получавших ранее лечения и с 3 или более неблагоприятными прогностическими факторами. 626 пациентов были распределены в одну из трех групп: 1) только интерферон (n=207), 2) только темзиролимус 25 мг (n=209) или 3) комбинации темзиролимуса 15 мг и интерферона (n=210). Темзиролимус вводился внутривенно на протяжении 30-60 минут еженедельно до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Достоверное улучшение продолжительности жизни отмечено в группе пациентов, получавших темзиролимус.
Согласно международным рекомендациям Торицел добавлен в первую линию терапии пациентов со светло-, несветлоклеточным метастатическим раком почки и плохим прогнозом. В России препарат проходит регистрацию. Действующее вещество: темзиролимус | Способ применения:
Рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг, которая вводится в виде инфузии (капельно) в течение 30-60 минут, один раз в неделю. Для введения желательно использовать инфузионную систему с фильтром.
Лечение проводится до прогрессирования болезни или развития серьезных побочных эффектов.
При появлении серьезных побочных эффектов доза снижается. Доза не может быть меньше 15 мг в неделю (12,5 мг – при приеме сопутствующих препаратов, усиливающих активность Торицела).
| Особые указания:
За 30 минут до начала инфузии темсиролимуса рекомендуется внутривенно ввести дифенгидрамин (димедрол) в дозе 25-50 мг. Это связанно с тем, что темсиролимус вызывает аллергические реакции. Димедрол можно заменить другим антигистаминным препаратом.
Приготовленный раствор не должен храниться более 6 часов с момента добавления препарата в физиологический раствор натрия хлорида.
Не рекомендуется без назначения врача принимать другие препараты, в том числе для устранения побочных эффектов, витамины или биологически активные добавки. Они могут вступать во взаимодействие с Торицелом, снижать его активность, вызывать ухудшение самочувствия. Необходимо сообщать врачу обо всех сопутствующих лекарственных средствах и особенно о дексаметазоне, препаратах для лечения аритмии, туберкулеза, бактериальной и грибковой инфекции, депрессии, эпилепсии, ВИЧ.
Чтобы предугадать побочные эффекты, до начала лечения требуется рассказать врачу об аллергических реакциях, заболеваниях сердца и сосудов, печени, почек, повышении артериального давления, кровотечениях, если они когда-то были.
Комбинация Торицела с иммунотерапией не увеличивает эффективность препарата. Эффективность комбинации с таргетными препаратами для лечения рака почки не изучалась.
| Наиболее частые побочные эффекты:
(в том числе и низкой степени токсичности):
слабость (51%) кожные реакции (47%) воспаление слизистых оболочек (41%) тошнота (37%) отеки конечностей, лица (35%) снижение аппетита (32%) боль во всем теле (28%) одышка (28%) диарея (27%) кашель (26%) лихорадка (24%) боль в животе (21%) запоры (20%) инфекции (20%) боль в спине (20%) изменение/потеря вкуса (20%) снижение веса (19%) рвота (19%) зуд (19%) боль в суставах (18%) боль в груди (16%)
| Наиболее выраженные побочные эффекты:
(высокой степени токсичности):
слабость (11%) одышка (9%) кожные реакции (5%) боль во всем теле (5%) боль в животе (4%) отеки конечностей, лица (3%) воспаление слизистых оболочек (3%) снижение аппетита (3%) инфекции (3%) боль в спине (3%) тошнота (2%) рвота (2%)
| Общий и биохимический анализы крови:
В начале каждого цикла терапии и на протяжении лечения следует проводить полный анализ гематологических показателей. Это связано с возможными изменениями в крови при лечении препаратом. Наиболее часто отмечено снижение уровня гемоглобина (94% больных от общего числа, из них 20% - выраженное снижение), повышение уровня глюкозы крови (89% больных от общего числа, из них 16% - выраженное повышение) и холестерина (87% больных от общего числа, из них 2% - выраженное повышение).
|
|
| | Препараты второй и последующих линии
Препараты, которые используются при неудаче предшествующей таргетной терапии
Если пациент получал в первой линии таргетные препараты и произошло прогрессирование заболевания, то препаратом выбора второй линии является Афинитор.
АФИНИТОР ™
Афинитор (эверолимус) – это мощный специфичный ингибитор белка мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Как уже отмечалось, mTOR участвует в механизмах проведение сигнала от рецептора в ядро клетки, влияет на деление и выживание опухолевых клеток. В предклинических исследованиях подавление эверолимусом белка mTOR приводило к гибели опухолевых клеток, а также клеток новых сосудов в опухоли.
В 2009 году Афинитор был зарегистрирован в США и Европе для лечения пациентов с метастатическим раком почки при прогрессировании на таргетной терапии в первой или последующих линиях.
Основанием для регистрации препарата стали результаты международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы. 410 пациентов были распределены в соотношении 2:1 в группы 1) эверолимуса с наилучшей поддерживающей терапией (n=272) и 2) плацебо (пустышка) с наилучшей поддерживающей терапией (n=138). Принципиальными критериями включения были светлоклеточный рак и прогрессирование на предшествующем лечении Сутентом, Нексаваром или обоими препаратами. Эверолимус назначался в таблетках, в дозе 10 мг, один раз в день.
По решению независимого комитета исследование было окончено раньше времени в связи с достоверными преимуществами Афинитора в эффективности. Авторы проанализировали результативность лечения в различных прогностических подгруппах (хорошее, промежуточное и неблагоприятное течение заболевания). Во всех подгруппах препарат оказывал действие.
Таким образом, Афинитор был одобрен для лечения пациентов различных прогностических групп и прогрессированием заболевания на предшествующей таргетной терапии. В России ожидается регистрация препарата в 2010 году. Действующее вещество: эверолимус
| Форма выпуска и способ применения:
Афинитор выпускается в виде таблеток 5 и 10 мг.
Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг, один раз в день. Принимается ежедневно, в одно и то же время (предпочтительно утром), натощак. Лечение проводится до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг в сутки или временно прекратить терапию препаратом.
| Особые указания:
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Афинитор не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. У пациентов с нарушением функции почек, а также пациентам, которым ≥ 65 лет, снижать дозу препарата не требуется.
О сопутствующей терапии необходимо рассказать врачу. Так же, как и другие таргетные препараты Афинитор может вступать во взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами (противовирусными, противогрибковыми, антибиотиками – кларитромицин, эритромицин, телитромицин; сердечными – блокаторы кальциевых каналов; препаратами для лечения ВИЧ; снотворными и другие средствами с подобной активностью).
Препарат оказывает влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Комбинации Афинитора с иммунотерапией или другими таргетными препаратами не изучались.
| Наиболее частые побочные эффекты:
(в том числе и низкой степени токсичности):
стоматит (40%) кожные реакции (25%) утомляемость (20%) слабость (18%) диарея (17%) снижение аппетита (16%) тошнота (15%) кашель (12%) рвота (12%) инфекции (10%) носовое кровотечение (9%) изменение/потеря вкуса (8%) пневмонит (8%) одышка (8%) головная боль (7%)
| Наиболее выраженные побочные эффекты:
(высокой степени токсичности):
инфекции (3%) пневмонит (3%) стоматит (3%) утомляемость (3%) | Общий и биохимический анализы крови:
В начале каждого цикла терапии и на протяжении лечения следует проводить полный анализ гематологических показателей. Это связано с возможными изменениями в крови при лечении препаратом. Наиболее часто отмечено снижение уровня гемоглобина (91% больных от общего числа, из них <10% - выраженное снижение), повышение холестерина (76% больных от общего числа, из них 3% - выраженное повышение).
| Рентгенография грудной клетки:
Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов (кашель, одышка, боль в грудной клетке). При этих симптомах необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки для исключения неинфекционного пневмонита – побочного эффекта терапии.
|
Препараты, которые используются при неудаче предшествующей иммунотерапии
СУТЕНТ ™
В двух клинических исследованиях II фазы Сутент продемонстрировал значимую противоопухолевую активность во второй линии терапии метастатического рака почки, у пациентов с прогрессированием на предшествующей иммунотерапии. В связи с этим Сутент рассматривается в качестве рекомендации лечения этих пациентов. Применение Сутента во второй линии не отличается от его использования у нелеченных пациентов (см. раздел «Препараты первой линии терапии»).
НЕКСАВАР ™
Нексавар (сорафениба тосилат) – это малая молекула, подавляющая множественные формы белков и рецепторов, которые участвуют в делении клетки рака почки, а также росте новых сосудов в опухоли (внутриклеточной серин/треонинкиназа Raf, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt3 и c-kit).
В Глобальном исследовании III фазы по оценке подходов к лечению рака почки (TARGET) изучалась эффективность сорафениба по сравнению с плацебо (пустышка) во второй линии после прогрессирования на иммунотерапии. 905 пациентов приняли участие в исследовании. По предварительным данным контроль над заболеванием (стабилизация болезни и частичный ответ) при лечении сорафенибом был достигнут у 80% пациентов, хотя только у 2% было отмечено значимое уменьшение опухоли (частичный ответ). Сорафениб достоверно увеличивал период контроля над болезнью и продолжительность жизни. Преимущества наблюдались во всех оцененных подгруппах пациентов.
На основании этих данных, международные экспертные группы по раку почки рекомендует Нексавар в качестве второй линии терапии метастатического рака почки у пациентов с прогрессированием болезни на иммунотерапии.
В крупном исследовании II фазы была оценена эффективность и безопасность сорафениба по сравнению с интерфероном у пациентов со светлоклеточным раком почки, не получавших ранее лечение (т.е. в первой линии). Пациенты (n=189) были распределены в группы сорафениба (400 мг, 2 раза в сутки, перорально) или интерферона. Достоверных отличий по основным критериям эффективности между группами не выявлено. Поэтому Нексавар имеет ограниченное применение в первой линии. Действующее вещество: сорафениба тосилат | Форма выпуска и способ применения:
Препарат выпускается в виде круглых, двояковыпуклых таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 200 мг. Рекомендуемая разовая доза препарата – 400 мг (2 таблетки). В сутки пациент должен принять препарат 2 раза с интервалом в 12 часов, т.е. суточная доза составляет 800 мг (4 таблетки). Сорафениб принимают ежедневно. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
В связи с тем, что пища снижает всасывание сорафениба, его необходимо принимать за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки запиваются водой.
При появлении серьезных побочных эффектов доза снижается. В этом случае принимают 400 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. Делить дозу 400 мг на 2 приема не рекомендуется.
| Особые указания:
Некоторые препараты могут вступать во взаимодействие с Нексаваром, снижать его активность, вызывать ухудшение самочувствия. Необходимо сообщать врачу обо всех сопутствующих лекарственных средствах и особенно о дексаметазоне, препаратах для лечения аритмии, туберкулеза, бактериальной и грибковой инфекции, депрессии, эпилепсии, ВИЧ.
Чтобы предугадать побочные эффекты, до начала лечения нужно проинформировать врача о заболеваниях сердца и сосудов, печени, почек, повышении артериального давления, кровотечениях, если они когда-то были.
Нексавар нельзя совместно использовать с другими препаратами для лечения рака почки до завершения клинических исследований, которые проводятся в настоящее время.
| Наиболее частые побочные эффекты:
(в том числе и низкой степени токсичности):
диарея (48%) кожныереакции (41%) ладонно-подошвенный синдром (33%) облысение (31%) усталость (29%) тошнота (19%) повышение артериального давления (17%) зуд (17%) снижение аппетита (14%)
| Наиболее выраженные побочные эффекты:
(высокой степени токсичности):
ладонно-подошвенный синдром (6%) повышение артериального давления (4%) усталость (3%) диарея (3%)
| Общий и биохимический анализы крови:
В начале каждого цикла терапии и на протяжении лечения следует проводить полный анализ гематологических показателей. Это связано с возможными изменениями в крови при лечении препаратом.
| Коагулограмма:
Учитывая возможное развитие кровотечений, желательно контролировать показатели коагулограммы (особенно при длительном приеме Нексавара).
|
Торицел, Авастин, иммунотерапия редко назначаются во второй линии. Участие в клинических исследованиях считается предпочтительным для пациентов с метастатическим раком почки. Поддерживающая терапия является важным дополнением к основному лечению всех пациентов с метастатическим раком почки. Она включает хирургическое вмешательство у пациентов с единственным метастазом в головной мозг, компрессией спинного мозга, угрозой перелома/переломом опорных костей. Лучевая терапия наряду с бисфосфонатами рассматриваются как паллиативное лечение пациентов с метастазами в кости, особенно при болях. Частота визитов в клинику, радиологических и лабораторных методов исследований определяется индивидуально. Химиотерапия
Химиотерапия - это метод лекарственного лечения, основанный на использовании синтезированных химических соединений, подавляющих развитие опухолевых клеток. Химиотерапия не нашла широкого распространения при раке почки в связи с невысокой эффективностью. Однако, в настоящее время продолжают изучаться химиотерапевтические препараты - Капецитабин и Гемцитабин в комбинации с иммунотерапией или таргетной терапией в клинических исследованиях. Исследования продолжаются.
Побочные эффекты иммунотерапии Все виды биотерапии сопровождаются общими побочными явлениями. Наиболее частым нежелательным состоянием, встречающимся в 90% случаев, является гриппоподобный синдром. Он включает повышения температуры тела (лихорадку), озноб, мышечные боли. При введении факторов, модифицирующих иммунный ответ, происходит образование в организме провоспалительных цитокинов, тех же белков, что и при вирусной инфекции. Гриппоподобный синдром легко купируется назначением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), например, парацетамола или диклофенака. Зачастую первые введения ИЛ-2 или интерферона сопровождаются повышением температуры, но потом наступает вторая фаза – без лихорадки. Больные часто задают вопрос: «У меня нет повышения температуры, несмотря на то, что я получаю иммунотерапию. Наверное, она не работает?». Это не так. Лихорадка – лишь побочный эффект, не имеющий никакого лечебного действия. Часто в местах подкожных инъекций появляются красные пятна – эритема с уплотнением (инфильтрацией). Эти пятна являются результатом стимуляции внутрикожных иммунных клеток, а не аллергической реакции. В связи с этим каких-либо действий по «срочной нейтрализации аллергии» принимать не стоит. Через 3-4 дня эритема сама собой разрешится. Чтобы уменьшить местную реакцию рекомендуется осуществлять инъекции биогенных препаратов в различные зоны. Хорошо работает правило «часовой стрелки»: 1 день – правая рука, 2 день – правая нога, 3-й – левая нога и т.д. Снижение артериального давления – частый побочный эффект ИЛ-2. Людям с гипертонией стоит соблюдать осторожность с препаратами, снижающими давление, т.к. их действие с началом иммунотерапии возрастает. Гипотоникам рекомендуется постоянно контролировать артериальное давление. При его резком снижении требуется проведение инфузионной терапии (быстрое введение физиологического раствора в вену). В течение циклов лечения надлежит измерять массу тела. Это обусловлено возможностью скопления жидкости в тканях и полостях (отечный синдром). На фоне иммунотерапии, особенно длительной, в некоторых случаях развивается субдепрессия и депрессия.
Алгоритм обследования во время лекарственного лечения Общий осмотр врача
Общий анализ крови
Биохимический анализ крови с определением уровня кальция и ЛДГ ЭКГ
Компьютерная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства
Компьютерная томография органов грудной клетки
или
УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства
Рентгенография грудной клетки
При жалобах на боли в костях дополнительно проводится сканирование скелета с возможной последующей рентгенографией костей, в которых накапливается радиофармпрепарат. При неврологической симптоматике и головных болях показано МРТ головного мозга с контрастированием.
Внимание! Материал носит исключительно информационный характер. Совместное решение по схеме лекарственного лечения принимается врачом и пациентом.
Вы можете заказать почтой Пособие для пациентов 2009 "Рак почки" под ред. И.В. Тимофеева (бесплатно, оплачиваются лишь почтовые расходы). Для этого отправьте запрос по адресу mir@rakpochki.net (ФИО полностью, точный почтовый адрес с индексом, телефон). Скачать Пособие 2008 года можно здесь >>
<< перейти в раздел "Хирургическое лечение" Использование материалов без разрешения Бюро по изучению рака почки запрещено.
| |
|
|