В начале июня 2008 года в Чикаго (США) состоялся 44-й ежегодный конгресс Американского общества клинической онкологии. Более 40.000 участников приехали на конгресс из различных стран мира. Много нового было представлено в виде устных и стендовых докладов по раку почки (ПКР).
Сутент® (сунитиниб)
Препарат был зарегистрирован в США в 2006 году по результатам двух исследований II фазы, в которых показана удовлетворительная частота объективных ответов – 42%. В настоящее время Сутент® является препаратом выбора в качестве первой линии терапии метастатического почечноклеточного рака.
В последующем было проведено крупное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность сунитиниба по сравнению с интерфероном-альфа (ИФН-α). Первичной конечной точкой эффективности являлась достоверная разница в медиане безрецидивной выживаемости между группами. На основании независимой оценки экспертов и исследователей был сделан вывод о преимуществах сунитиниба по сравнению с ИФН-α во всех прогностических группах больных метастатическим ПКР. Так, медиана безрецидивной выживаемости пациентов, принимавших сунитиниб и у пациентов, принимавших ИФН-α составила 11 и 5 месяцев соответственно, а частота ответов – 31% и 6% для сунитиниба и ИФН-α, соответственно.
На ASCO 2008 д-р Figlin предоставил окончательные результаты этого исследования. Общая частота ремиссий составила 47% - для Сутента (11 полных ответов) и 12% - для ИНФ-α (4 полных ответа). Различия достоверны - P<0,000001. Неожиданные побочные реакции за весь период наблюдения не выявлены. Наиболее частыми побочными явлениями 3-4 степени сунитиниба были: гипертензия (12%), усталость (11%), диарея и ладонно-подошвенный синдром (8%). Использование ИФН-α в меньшей степени сопровождалось нежелательной токсичностью 3-4 степени (утомляемость - 13% и анорексия - 2%).
В отдельных случаях применение сунитиниба может сопровождаться развитием серьезных нежелательных явлений. До последнего времени причины развития токсичности таргетных препаратов были изучены недостаточно. В этом году д-р Faber впервые продемонстрировал данные трансляционного исследования, в котором предполагается роль несинонимичного однонуклеотидного полиморфизма (nsSNP) в развитии сунитиниб-обусловленной токсичности. nsSNP – это существование в популяции на одной и той же позиции геномной ДНК двух нуклеотидных вариантов с частотой более редкого варианта (аллеля) ≥ 1%. Это самый частый вид геномного полиморфизма. В группе пациентов, получавших сунитиниб с токсичностью 3-4 степени, nsSNP был достоверно выше, чем у пациентов с низкими степенями токсичности (p≤0,02). Интересно то, что различий по цитохрому P450 3A4, вовлеченному в метаболизм препарата, между группами выявлено не было.
Ранее сообщалось, что основной механизм действия сунитиниба основан на ингибировании тирозинкиназ, участвующих в процессах роста опухоли, патологического ангиогенеза и формирования метастазов. Сунитиниб является мощным ингибитором рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a и PDGFR -b), рецептора фактора стволовых клеток (c-Kit), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R), рецептора нейротрофического глиального фактора (RET) и рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (Flt-3). В настоящее время продолжается изучение способов воздействия препарата, что, в частности, является задачей работы д-ра Patel и его коллег. Неожиданной находкой исследователей стало выраженное супрессорное влияние сунитиниба на фактор, индуцируемый гипоксией – HIF-1α и -2α. Роль этого фактора в патогенезе рака почки и других злокачественных опухолей обсуждается давно. HIF запускает сигнальную трансдукцию и, поэтому, служит фактором неблагоприятного прогноза. Сунитиниб подавляет экспрессию данного фактора. Кроме того, эффективность сунитиниба на клетках с высокой экспрессией HIF-1α и -2α оказалась существенно выше. Авторы также показали, что сунитиниб ингибирует протеин S6, рецепторы фибробластного фактора роста (FGF-R). Что касается влияния сунитиниба на фосфорилирование тирозинкиназы и на AKT, ERK, убедительных доказательств в исследовании получено не было.
Интересные данные также были получены по экономической оценке применения таргетных препаратов в 1-й линии терапии метастатического рака почки (A. Benedict et al, J Clin Oncol 26: 2008 May 20 suppl; abstr 5048). Так как прямых сравнительных исследований эффективности по новым таргетным препаратам не проводилось, то в целях облегчить специалистам выбор препарата для терапии, в данной работе была предпринята попытка сравнить экономическую эффективность сунитиниба, сорафениба, режима с бевацизумабом и темсиролимуса. Использовалась модель Маркова, обсчитываемый период времени – 10 лет. Применяемая модель учитывала данные по общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, затраты на цикл лечения, HR, качество жизни, побочные эффекты и изменения дозовой интенсивности. Данная модель также включала затраты на 2-ю линию терапии и наилучшую поддерживающую терапию. Использование ресурсов включало стоимость препаратов, тестов, инструментальных исследований, мониторинга, визитов к специалистам, госпитализацию и стоимость купирования побочных эффектов. Эффективность оценивали по годам жизни (LY), годам жизни до прогрессирования (PFLY), QALY – годам качественной сохраненной жизни. На основании непрямого сравнения эффективности и всех затрат на проводимую терапию, в работе сделан вывод о наибольшей экономической эффективности сунитиниба по сравнению с тремя другими таргетными препаратами в 1-й линии терапии метастатического ПКР.
Но, конечно, наибольший интерес вызвали результаты общей выживаемости. Первичный анализ, включивший данные всех пациентов, участвовавших в исследовании, не выявил статистически значимых различий (p=0,052). Значение медианы общей выживаемости для групп сунитиниба и ИФН-α составили 26,4 и 21,8 месяцев соответственно. Однако окончательный анализ с использованием метода Cox-регрессии базировался на различиях в выживаемости пациентов, исходно получавших сунитиниб или ИФН-α, без учета пациентов, которым назначался сунитиниб в случае прогрессирования на ИФН-α (25 человек). В этом анализе выявлены достоверные отличия между группами (p=0,0362) в пользу сунитиниба. Для пациентов, которые получали только одну линию терапии, Сутент® продемонстрировал более чем двукратное повышение общей выживаемости по сравнению с терапией ИФН-α (28,1 мес. vs. 14,1 мес.; р=0,0033).
В многофакторном анализе сунитиниб также имел преимущества в оценке общей выживаемости на 24% по сравнению с ИФН-α (p=0,009). Впервые в 1-й линии терапии МПКР медиана общей выживаемости превысила 2 года.
«Таким образом, анализ общей выживаемости подтвердил эффективность Сутента®», - заключил д-р Figlin.
Эверолимус (RAD001)
Эверолимус – это пероральный ингибитор mTOR. Белок mTOR участвует в механизмах сигнальной трансдукции, влияет на деление и метаболизм клетки, а также на рост новых сосудов. Уже существуют препараты для лечения метастатического рака почки, ингибирующие mTOR. К ним относится темсиролимус.
Результаты III фазы исследования эффективности эверолимуса доложены д-ром Motzer на ASCO 2008 (abstract LBA5026). По решению независимого комитета, осуществляющего контроль над исследованием, набор пациентов был остановлен раньше времени. Промежуточный анализ показал, что конечная точка эффективности – разница в безрецидивной выживаемости между группами «RAD001+наилучшая симптоматическая терапия» и «Плацебо+наилучшая симптоматическая терапия» была достигнута при включении 400 пациентов.
Лечение проводилось больным с метастатическим почечно-клеточным раком, у которых ранее выявлено прогрессирование заболевания при использовании ингибиторов тирозинкиназы и VEGF(R). Другими словами, изучалась эффективность эверолимуса во второй линии после прогрессирования на таргетной терапии (сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб+интерферон) в первой линии.
Медиана безрецидивной выживаемости составила 4 месяца в группе с эверолимусом и 1,9 месяца – в группе с плацебо. На основании статистически достоверных различий (p<0,0001; HR=0,3) эверолимус признан эффективным у данной категории пациентов. 6-месячная безрецидивная выживаемость составила 26 и 2% для вышеуказанных групп соответственно.
Вскоре эверолимус будет зарегистрирован FDA и EMEA для лечения ПКР во второй линии после ингибиторов тирозинкиназы.
Конец комбинации «5-фторурацил+интерлейкин-2+интерферон-альфа» в лечении ПКР
Два крупных исследования EORTC были представлены на стендовой сессии. Одно – касается лечения метастатического рака почки, другое – профилактического с целью снижения риска развития болезни после операции.
Д-р Gore (abstract 5039) сообщил результаты сравнительного исследования MRC/EORTC RE04. Основной задачей являлось подтверждение или опровержение эффективности биохимиотерапии с 5-фторурацилом (5-ФУ) при метастатическом ПКР. Режим был предложен д-ром Atzpodien более 10 лет назад. Долгое время велись дискуссии о целесообразности такой комбинации.
1006 больных метастатическим ПКР были рандомизированы в 2 группы: 1) 5-ФУ+интерлейкин-2 (ИЛ-2)+интерферон-альфа (ИФН) и 2) ИФН в монорежиме. Конечная точка оценки базировалась на разнице в 3 месяца в медиане общей выживаемости между группами. Однако достичь различий не удалось – медиана общей выживаемости для групп 1 и 2 была 18,7 и 18,5 месяцев (p=0,57; HR=1,05), медиана безрецидивной выживаемости – 5,5 и 5,3 месяцев (p=0,56; HR=1,04). Частота объективных ответов выгодно отличалась в пользу биохимиотерапии – 24 против 16% (p=0,004). Авторы делают вывод, что использовать биохимиотерапию с 5-ФУ нецелесообразно в связи с отсутствием влияния на продолжительность жизни.
Исследование д-ра Aitchison (abstract 5040) с коллегами касалось эффективности комбинации «5-ФУ+ИЛ-2+ИФН» в адъювантном режиме у больных ПКР высокого риска. Дизайн исследования предполагал распределение пациентов после нефрэктомии в 2 группы - лечебную (n=154) и контроля (n=155). В промежуточном анализе авторы не выявили достоверных различий в 5-летней общей выживаемости, которая составила 68 и 60% в этих группах (HR=0,91). Также число рецидивов в группах за 3-летний период не отличалось. Токсичность в лечебной группе была неудовлетворительной, и 35% больных не смогли закончить лечение в связи с нежелательными побочными реакциями. Таким образом, профилактическое лечение 5-ФУ, ИЛ-2, ИФН больным ПКР высокого риска проводить не рекомендуется.
Комбинации таргетных препаратов, таргетных препаратов и цитокинов
Насколько комбинации новых лекарственных средств выигрывают по сравнению с монорежимами в лечении рака почки? Д-р Lara, обсуждающий этот вопрос на конгрессе, был весьма скептичен. Он полагает, что комбинации не влияют серьезно на эффективность лечения, а уровень токсичности возрастает. Оптимальным вариантом может считаться поиск одного препарата с высокой эффективностью.
Несмотря на положительное мнение самих исследователей по эффективности комбинаций «бевацизумаб+эверолимус» (abstract 5010) и «сорафениб+бевацизумаб» (abstract 5011), пока говорить о грандиозных результатах еще рано. Окончательный вывод будет сделать после проведения масштабных клинических исследований.
Комбинации таргетных препаратов и цитокинов представляются перспективными. Впервые синергизм действия был обнаружен в клиническом исследовании AVOREN – эффективность комбинации «бевацизумаб+ИФН» против «плацебо+ИФН». Показатели безрецидивной выживаемости и частоты ответов в группе «бевацизумаб и ИФН» достоверно отличались (10,2 против 5,4 месяца; 30,6 против 12,4%).
Адаптированные данные по эффективности, токсичности и прогнозу показал д-р Escudier (abstract 5025). Два препарата являются эффективными у пациентов, как со светлоклеточным, так и с несветлоклеточным ПКР, а также независимо от уровня VEGF в крови, функции почек, развития гипертензии и протеинурии.
Иммунотерапия ПКР
Поиск эффективных методов иммунотерапии при раке почки продолжается. Одним из них может стать использование активированных интерлейкином-2 Т-лимфоцитов в профилактическом режиме (abstract 5041).
100 пациентов с ПКР высокого риска III и IV стадий после операции получили несколько курсов адоптивной иммунотерапии в течение 18 месяцев. Больным ежемесячно вводились активированные лимфоциты в количестве 10х109. Инфузии переносились хорошо, у 82% больных побочные эффекты вовсе не отмечались.
5-летняя общая выживаемость для III стадии была 64 против 45% в группе контроля (p=0.05) и для IV стадии – 75 против 20% (p=0, 0008). В 38% случаев в группе с IV стадией не выявлено прогрессирования болезни через 5 лет в сравнении с 20% - в контрольной группе (p=0,01). Таким образом, изучение адоптивной иммунотерапии с целью снижения риска возобновления болезни является интересным.
Прогностические факторы, влияющие на эффективность терапии ИЛ-2, изучены еще не до конца. В частности, небольшое трансляционное исследование (abstract 5043) выявляет достоверные различия в ответе на ИЛ-2 у пациентов с нарушениями в 4, 9 и 17p хромосомах. Эффективность иммунотерапии у таких больных снижается.
В другом исследовании (abstract 5052) авторы делают предположение о прогностической роли молекулы B7. Костимулирующая молекула B7 участвует в презентации антигена лимфоцитам. B7 определялась чаще у больных раком почки, нежели у здоровых доноров. Кроме того, ее уровень зависел от стадии заболевания: у пациентов с диссеминированной болезнью он был выше.
Снова обсуждался вопрос о влиянии Т-регуляторных лимфоцитов на прогноз больных раком почки. T-регуляторные лимфоциты с внутриклеточным белком FOXP3 относятся к группе супрессоров. Они тормозят развитие каскада иммунных реакций, тем самым, обеспечивая контроль над иммунной системой. У онкологических больных T-регуляторные лимфоциты играют скорее негативную роль, подавляя противоопухолевый иммунный ответ.
Выживаемость пациентов с метастатическим ПКР и высокими значениями FOXP3-положительных лимфоцитов в опухоли на фоне иммунотерапии ИЛ-2 была статистически хуже, чем с низкими (abstract 5096).
В исследовании д-ра Salas (abstract 5099) показано, что действительно уровень Т-регуляторных лимфоцитов у больных ПКР повышен, равно как клеток-супрессоров миелоидного происхождения. Уровень Т-хелперов 1 типа был снижен. На фоне терапии сунитинибом уровень супрессорных клеток снижался; темсиролимус влиял на повышение уровня Т-хелперов 1 типа. Это может быть обоснованием для совместного использования таргентных препаратов и цитокинов.
Журнал RAKPOCHKI.NET 2008,1